REACT Lombardia

React Centro Studi GISED

Farmaci e genetica

Esiste una correlazione tra gravi reazioni cutanee a farmaci e genetica individuale?

Negli ultimi anni si sono moltiplicati studi che hanno cercato un rapporto tra alterazioni a livello genetico e comparsa di malattie. Nel caso delle reazioni a farmaci si parla di farmacogenetica o farmacogenomica, una definizione più ampia che comprende genomica e proteomica.

La capacità di prevedere, sulla base di test genetici, la possibile insorgenza di reazioni cutanee da farmaco eviterebbe la somministrazione di farmaci potenzialmente rischiosi ad individui suscettibili. Per ora questa possibilità è purtroppo limitata ad alcune popolazioni particolari nelle quali è stata individuata una forte associazione tra presenza di alcuni alleli e reazioni cutanee a farmaci specifici.

Ad oggi non ci sono test per la maggior parte delle reazioni avverse a farmaci. Recentemente però si è scoperto che il gene HLA-B può essere considerato un marcatore utile per prevedere l’insorgenza di gravi reazioni cutanee quali SJS e TEN. 

Studi di farmacogenetica per identificare marcatori genetici di predisposizione alle gravi reazioni da farmaci hanno infatti individuato polimorfismi in geni codificanti nella regione MHC (sistema maggiore di istocompatibilità). La presenza di tali varianti geniche è stata associata al rischio di reazioni cutanee da farmaco in alcune popolazioni.

In questa sezione cercheremo di raccogliere informazioni da pubblicazioni, progetti di ricerca e siti Internet su farmaci e geni implicati nelle principali reazioni cutanee a farmaci.


Farmaco: carbamazepina

carbamazepinaReazione: SJS/TEN

Formula chimica: C15H12N2O

La carbamazepina è un farmaco prescritto per il trattamento di epilessia, disordine bipolare, nevralgia del trigemino e dolore cronico. Il meccanismo di azione del farmaco non è completamente noto: in generale agisce inibendo i canali del sodio e la ricaptazione della noradrenalina. Il suo uso è associato a reazioni di ipersensibilità di differente gravità, dall’orticaria fino a SJS/TEN.

Geni coinvolti:

  • HLA-B (Human Leucocyte antigen – B) localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p21.33 ) è uno dei geni del sistema maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). La presenza dell’allele HLA-B*1502 è stata associata all’insorgenza di gravi reazioni cutanee, SJS/TEN, dopo somministrazione del farmaco anticonvulsivo carbamazepina. Tale associazione ha una forte base etnica, si manifesta infatti in individui di origine asiatica.
  • HSP70 (Heat shock 70 kDa), gruppo di geni codificanti per proteine indotte da stress, localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p21.33 ). La presenza di alleli di HSP70 è stata associata a protezione da gravi reazioni da carbamazepina.
  • HLA-A (Human Leucocyte antigen - A) localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p22.1) è uno dei geni del sistema maggiore di istocompatibilità di classe I. La presenza dell’allele HLA-A*3101 potrebbe essere un fattore di rischio genetico per gravi reazioni cutanee, indotte da carbamazepina, in individui di etnia giapponese ed europea.

Studi:

HLA-B*1502
Un primo studio condotto a Taiwan tra il 1996 ed il 2003 riportava una forte associazione tra SJS indotta da carbamazepina e presenza dell’allele HLA-B*1502 in 44 pazienti con SJS e/o TEN indotte da carbamazepina. I controlli erano 101 pazienti tolleranti alla carbamazepina e 93 individui normali.
Tutti i partecipanti erano cinesi residenti a Taiwan. L’allele HLA-B*1502era presente in tutti i 44 pazienti con reazioni da carbamazepina e solo nel 3% dei pazienti tolleranti e nel 8.6% dei sani.
In uno studio successivo furono aggiunti 16 casi tutti di origine cinese con SJS/TEN da carbamazepina: in totale 50 su 60 erano positivi per l’allele HLA-B*1502 con un soggetto positivo per l’allele HLA-B*1558 (1,2).

Uno studio simile condotto in Europa nell’ambito del progetto Regiscar individuava 12 pazienti residenti in Europa con SJS e/o TEN da carbamazepina dei quali solo 4 presentavano l’allele HLA-B*1502, tutti con un antenato di origine asiatica (3).

Uno studio condotto in una popolazione Thai in Thailandia ha osservato la presenza dell’allele HLA-B*1502 in 37/42 pazienti con SJS/TEN indotta da carbamazepina mentre solo 5/42 controlli tolleranti alla carbamazepina avevano l’allele (4).

Questi dati suggeriscono che cinesi di etnia Han ed in generale individui di origine asiatica,  portatori dell’allele HLA-B*1502, sono fortemente a rischio di gravi reazioni cutanee in seguito all’assunzione di carbamazepina.  

L’allele HLA-B*1502 non è quindi un marcatore universalmente utilizzabile per SJS/TEN indotta da Carbamazepina ma ha invece una forte base etnica. La sua prevalenza è alta tra cinesi, malesi e tailandesi, ed è bassa invece tra giapponesi, coreani, abitanti di Sri Lanka e la maggior parte dei gruppi etnici dell’India. Risulta ancora più raro nelle popolazioni caucasiche .

La FDA ha inserito nel foglietto illustrativo del farmaco un Boxed Warning con la raccomandazione di eseguire test genetici specifici in individui di origine asiatica prima di somministrare carbamazepina (5) . 

  1. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medicalgenetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004;428:486.
  2. Hung SI, Chung WH, Jee SH, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics. 2006;16:297-306.
  3. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al; RegiSCAR study group. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008;18:99-107.
  4. Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, et al. Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia. 2010 Mar 19. [Epub ahead of print].
  5. Ferrell PB Jr, McLeod HL. Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations. Pharmacogenomics. 2008;9:1543-6.

HSP70
Il gruppo di geni HSP70 è localizzato nella regione MHC classe II sul cromosoma 6 (6p21.3). Le proteine heat-shock sono proteine intracellulari altamente conservate indotte da vari fattori quali radiazioni UV e gamma, infezioni, agenti chimici, farmaci e d ipossia. In condizioni di stress cellulare si comportano da agenti citoprotettivi riducendo la morte cellulare per apoptosi. Sono inoltre importanti nella risposta immunitaria. Polimorfismi di nucleotidi singoli (SNP) sono stati rilevati in tutti e tre i geni HSP. Uno studio ha reclutato 61 pazienti, di origine caucasica, con diagnosi di ipersensibilità a farmaci in seguito all’uso di carbamazepina. 22 pazienti manifestavano gravi reazioni come DRESS,  SJS (2 pazienti) e TEN (1 paziente) o rash eritematoso generalizzato. Gli altri pazienti (39) presentavano reazioni meno gravi. Due i gruppi di controllo: 44 pazienti tolleranti alla carbamazepina e 172 volontari sani mai esposti al farmaco. L’analisi rivela che tre particolari polimorfismi, sui i 25 osservati nei tre geni HSP, risultavano associati a protezione da gravi reazioni di ipersensibilità a carbamazepina (1)

  1. Alfirevic A, Mills T, Harrington P, et al. Serious carbamazepine-induced hypersensitivity reactions associated with the HSP70 gene cluster. Pharmacogenet Genomics. 2006;16:287-96.

HLA-A*3101

Uno studio di associazione genomica condotto in Giappone, nel 2010, su 53 soggetti con gravi reazioni cutanee,(SJS, TEN e DHIS), indotte da carbamazepina, e 882 soggetti di controllo ha rivelato la presenza dell’allele HLA-A*3101 nel 60.7% (37/61) dei pazienti e solo nel 12.5% (47/376) dei controlli tolleranti alla carbamazepina (1).

Uno studio di associazione genomica condotto in Europa, nel 2010, su 22 soggetti con sindrome da ipersensibilità indotta da carbamazepina, 43 con esantema maculopapulare indotto da carbamazepina e 3987 controlli, tutti di origine nord-europea, ha evidenziato una significativa associazione tra presenza dell’allele e sindrome da ipersensibilità. Un altro studio ha individuato associazione tra presenza dell’allele ed esantema maculopapulare. La presenza dell’allele HLA-A*3101 rappresenta un fattore di rischio per la sindrome di ipersensibilità, esantema maculopapulare e SJS-TEN (2).

La MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), ha segnalato agli operatori sanitari il rischio di potenziali gravi reazioni cutanee derivante dall'uso di carbamazepina, oxcarbazepina e eslicarbazepina in presenza dell'allele HLA-A*3101, in pazienti di discendenza europea e giapponese. Pur non essendoci dati sufficienti per sostenere la necessità di uno screening, un eventuale trattamento con i farmaci sopra dovrebbe essere preceduto da un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. I dati relativi all'associazione tra oxcarbazepina e eslicarbazepina e reazioni cutanee sono molto limitati ma, data la loro stretta correlazione strutturale con la carbamazepina, la segnalazione è stata estesa anche ai due farmaci (3). 

  1. Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet. 2010 Dec 10. [Epub ahead of print]
  2. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011;364:1134-43.
  3. http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON214944

 

Farmaco: allopurinolo

allopurinolo

Reazione: SJS/TEN

Formula chimica: C5H4N4O

L’Allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi in grado di rallentare la produzione di acido urico. Agisce inoltre come antimetabolita nei confronti di piccoli organismi. È ampiamente usato in malattie correlate ad iperuricemia quali gotta, sindrome di Lesh-Nyhan e calcoli renali ricorrenti. Allopurinolo è anche una delle cause più frequenti di reazioni avverse a farmaci: sarebbe responsabile di almeno il 5% di tutti i casi di gravi reazioni cutanee da farmaci quali sindrome da ipersensibilità a farmaci SJS e TEN.

Geni coinvolti:

HLA-B (Human Leucocyte antigen – B) localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p21.33 ) è uno dei geni del sistema maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). La presenza dell’allele HLA-B*5801 è stata associata all’insorgenza di gravi reazioni cutanee, SJS/TEN, dopo somministrazione del farmaco anti-iperuricemico allopurinolo. Tale associazione è stata osservata sia in individui di origine asiatica che in individui caucasici.

Studi:

HLA-B*5801
In un primo studio caso-controllo, condotto a Taiwan su pazienti di discendenza cinese, etnia Han, 51 pazienti con reazione cutanea grave da allopurinolo e 228 controlli (135 tolleranti all’allopurinolo e 93 individui sani) furono sottoposti ad analisi del genotipo per 823 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) in geni correlati al metabolismo del farmaco e alla risposta immunitaria.

Dall’analisi emergeva la presenza dell’allele HLA–B*5801 in tutti i soggetti con reazioni da allopurinolo e solo nel 15% dei pazienti tolleranti all’allopurinolo e nel 20% dei soggetti sani.

La presenza dell’allele anche nei soggetti tolleranti all’allopurinolo suggerisce la presenza di altri cofattori (es, insufficienza renale, altri geni)  implicati come fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee da farmaci (1).

Nel 2008 uno studio analogo veniva condotto in Europa nell’ambito del progetto Regiscar su 31 pazienti con reazioni SJS e/o TEN da allopurinolo. L’analisi del genotipo evidenziava la presenza dell’allele HLA–B*5801 in 19 pazienti su 31 (61%). Di questi, quattro non erano di origine europea: due erano asiatici, uno sudamericano ed uno africano (2).

Una forte associazione tra reazioni cutanee da farmaci e HLA-B*5801 era osservata in una popolazione Thai che ha una alta frequenza allelica di questo allele. 27 soggetti con SJS/TEN indotta da allopurinolo e 54 tolleranti all’allopurinolo furono arruolati nello studio. Tutti i 27 pazienti con SJS/TEN erano portatori dell’allele HLA-B*5801 mentre solo sette dei controlli avevano l’allele (3).

  1. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:4134-9
  2. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al; RegiSCAR study group. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008;18:99-107.
  3. Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P,et al.. Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population. Pharmacogenet Genomics. 2009;19:704-9.

 

Farmaco: metazolamide

metazolamideReazione: SJS/TEN

Formula chimica: C5H8N4O3S2

Metazolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica usato come diuretico, per abbassare la pressione intraoculare nel glaucoma. Tra i numerosi effetti collaterali (es. acidosi metabolica, ipocalemia, mal di testa, intorpidimento degli arti, disturbi gastrointestinali ed altro) sono stati segnalati alcuni problemi dermatologici anche gravi.

Geni coinvolti:

HLA-B (Human Leucocyte antigen – B) localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p21.33 ) è uno dei geni del sistema maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). La presenza dell’allele HLA-B*5901 è stata associata all’insorgenza di gravi reazioni cutanee, SJS/TEN, dopo somministrazione del farmaco metazolamide. Tale associazione è stata osservata in individui di origine asiatica (coreani e giapponesi).

Studi:

HLA-B*5901
9 casi di SJS/TEN associati a trattamento con acetazolamide, un altro inibitore dell’anidrasi carbonica, sono stati riportati in India e 5 casi in Giappone dopo trattamento con metazolamide. Due casi in USA di SJS/TEN in due persone americane ma di origine giapponese ed altri quattro casi ancora in pazienti giapponesi trattati con metazolamide. Lo studio più recente riporta una forte associazione tra presenza dell’allele HLA-B*5901 e casi di SJS/TEN indotti da metazolamide in 5 pazienti di origine coreana. HLA-B*5901 potrebbe essere un utile marcatore per prevedere insorgenza di SJS/TEN indotta da inibitori della anidrasi carbonica in pazienti di origine giapponese e coreana (1,2)

  1. Kim SH, Kim M, Lee KW,et al. HLA-B*5901 is strongly associated with methazolamide-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenomics. 2010;11:879-84
  2. Shirato S, Kagaya F, Suzuki Y, Joukou S. Stevens-Johnson syndrome induced by methazolamide treatment. Arch Ophthalmol.1997;115:550-3.

 

Farmaco: penicilline

penicillina strutturaReazione: SJS

Formula chimica: C16H18N2O5S

Le penicilline sono antibiotici beta-lattamici ad ampio spettro, prodotti da miceti del genere Penicillium, usati nel trattamento di infezioni da organismi Gram-positivi suscettibili. Le penicilline agiscono sui batteri in moltiplicazione bloccando la formazione della parete cellulare. Evidenze di correlazione tra uso di penicilline e reazioni di ipersensibilità ai farmaci sono state riportate. Inoltre numerosi casi di SJS/TEN sono stati correlati alla somministrazione di penicilline.

Geni coinvolti:

DSG2 (desmogleina 2) localizzato sul cromosoma 18 q12.1, gene codificante per la proteina desmogleina 2. Le desmogleine insieme alle desmocolline sono due componenti essenziali dei desmosomi, strutture di giunzione intercellulare tipiche delle cellule epiteliali che svolgono la funzione di mantenere la struttura e la funzione di barriera dell’epidermide e degli epiteli mucosi. In particolare le desmogleine sono molecole di adesione cellula-cellula tipo caderine. Ne esistono 4 isoforme, Dsg1-Dsg4, coinvolte in  varie malattie della pelle e del cuore. Dsg1 e 3 sono il bersaglio di autoanticorpi IgG nel pemfigo. Dsg1 inoltre è il bersaglio della tossina ET (tossina esfoliativa) rilasciata dallo Staphylococcus aureus nella impetigine bollosa e nella SSSS (sindrome della pelle ustionata da Staphylococcus). Dsg2 è espressa in tutti i tessuti in cui sono presenti i desmosomi e mutazioni in questo gene sono responsabili per ARVD/C. Mentre mutazioni di Dsg4 causano crescita anormale dei peli.

Studi:

DSG2
Award et al. riportano un caso di sindrome di Stevens Johnson in un paziente giovane dopo somministrazione di penicillina. Insieme ad altri soggetti affetti da ARVD/C (Displasia ventricolare destra aritmogenica/cardiomiopatia) il paziente era stato sottoposto ad analisi genetica per la ricerca di mutazioni a carico del gene DSG2.
Nel caso riportato da Award et al. il soggetto era portatore di due mutazioni a livello del gene DSG2 e sviluppava una esantema cutaneo disseminato con coinvolgimento delle mucose diagnosticato come SJS dopo avere ricevuto penicillina. Ciò suggerirebbe un coinvolgimento della proteina Dsg2 nella patogenesi di SJS (1).

Non sono stati riportati altri casi che correlino la presenza delle mutazioni nel gene DSG2 con la insorgenza di SJS.

  1. Awad MM, Dalal D, Cho E, et al. DSG2 mutations contribute to arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2006;79:136-42.

 

Farmaco: lamotrigine

lamotrigineReazione: SJS

Formula chimica: C9H7Cl2N5

La lamotrigine è un farmaco prescritto per il trattamento di epilessia, depressione e disordine bipolare. Appartiene alla classe delle feniltriazine. Agisce stabilizzando le membrane neuronali presinaptiche, inibendo i canali voltaggio-sensibili del sodio. Il suo uso è associato a reazioni di ipersensibilità di differente gravità, dall’esantema papulomaculare fino a SJS/TEN.

Geni coinvolti:

HLA-B (Human Leucocyte antigen–B) localizzato sul cromosoma 6 (chr6 p21.33) è uno dei geni del sistema maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). La presenza dell’allele HLA-B*1502 è stata associata in alcuni casi all’insorgenza di gravi reazioni cutanee, SJS/TEN, dopo somministrazione del farmaco anticonvulsivo lamotrigine, in alcuni soggetti di origine asiatica.

Studi: 

HLA-B*1502
In generale reazioni avverse cutanee sono la causa principale di cessazione di somministrazione di lamotrigine negli studi clinici controllati.In analogia alla insorgenza di SJS/TEN in seguito alla somministrazione di altri farmaci anticonvulsivi, come carbamazepina, è stato suggerito di evitare farmaci simili, tra cui lamotrigine, in pazienti di origine asiatica positivi per la presenza dell’allele HLA-B*1502. 

Gli studi condotti finora hanno evidenziato alcuni casi di associazione tra SJS/TEN e presenza dell’allele HLA-B*1502: uno su due casi in uno studio condotto a Hong Kong nel 2007 (1).

Uno studio più ampio condotto in Europa nell’ambito del progetto Regiscar non ha invece individuato alcun paziente con l’allele HLA-B*1502 tra 22 casi con SJS/TEN indotta da lamotrigine (2)

In uno studio più recente l’allele HLA-B*1502 era presente in un paziente su tre con SJS/TEN associata a lamotrigine (3).

Da evidenziare che si tratta per ora di studi molto limitati per numero di casi osservati i cui risultati devono essere considerati con cautela.

  1. Man CB, Kwan P, Baum L, et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia. 2007;48:1015-8.
  2. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al. RegiSCAR study group. A European study of HLA-B in Stevens-Johnsonsyndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008;18:99-107.
  3. An DM, Wu XT, Hu FY, et al. Association study of lamotrigine-induced cutaneous adverse reactions and HLA-B*1502 in a Han Chinese population. Epilepsy Res. 2010 Nov 9. [Epub ahead of print]
Facebook Twitter Google+ LinkedIn Email